出生前の脳: fMRI を使用して胎児の神経発達の秘密を探る（監訳紹介）

（論文の監訳紹介）

出生前の脳: fMRI を使用して胎児の神経発達の秘密を探る

*磁気共鳴機能画像法（functional magnetic resonance imaging, fMRI）は、
MRI装置を使って無害に脳活動を調べる方法です。

アブストラクト

自閉症から統合失調症まで、多くの脳障害は脳内の神経細胞間の接続の問題から生じると長い間考えられてきました。1
数十億本の糸状の神経線維が脳内をを縦横に走り、異なる役割を持つ脳の領域間でメッセージを中継する、迷路のようなネットワークを形成しています。2　科学者はこのシグナル伝達のスパゲッティを「コネクトーム」と呼んでおり1、脳内の何兆個もの神経接続の青写真を構成しています。

*コネクトーム（connectome）とは、生物の神経系内の各要素（ニューロン、ニューロン群、領野など）の間の詳細な接続状態を表した地図、つまり神経回路の地図のこと。 つながる、接続するといった意味を持つ英語のコネクト（connect）という言葉と、「全体」を表す-オーム（-ome）という接尾語から作られた言葉。(監訳者注、Wikipediaより）

一部の研究者は、これらのつながりが人格、行動、認知、および記憶の重要な側面をエンコードしていると仮定しています。神経科学者の セバスチャン・スン Sebastian Seung博士（写真左） が 2012 年の著書「Connectome」にサブタイトルを付けたように、私たちの神経回路が私たちを形作っています。3

過去 10 年間で、機能的磁気共鳴画像法 (fMRI) と呼ばれる神経画像技術の進歩により、研究者は、出生前と出生直後にこれらの結合がどのように形成されるかについて前例のない調査を行うことができました。これらの進歩により、彼らはまた、異常な脳の発達の兆候のいくつかを明らかにし始めました.

fMRI は完璧ではありません。技術によって生成された画像は、多くの場合、歪みを修正し、脳スキャンを一貫性のある比較可能なテンプレートにスケーリングするために操作する必要があります。その際、被験者が体を動かすとデータの分析と解釈に問題が生じます。赤ちゃんや胎児は、眠っているか鎮静剤を使用していない限り、体をぐるぐる動かすことで有名です。最後に、技術的な問題により、エラーとして認識されないアーティファクト（人口産物）が発生する可能性があります。4

ただし、fMRI は発達中の脳研究への新しいレベルのアクセスも提供しています。さらに、神経発達の起源と、脳機能がどこでうまくいかないかを理解することで、環境暴露の脳発達に対する影響に関する新しい洞察が得られる可能性があります。5　調査結果は、いつの日か新しい神経保護戦略への道を提供する可能性があります。

最終的にコネクトームを形成するプロセスは、受胎後約 25 日目に始まり、神経管が形成され始めます。 胎生期（妊娠10週）の終わりまでに、神経系の基礎が確立されます。 すべての構造は、胎児期から幼児期にかけて発達し続けます。 6 歳までに、脳は成人の 90% の体積に達します。 通常、25 歳までに完全に発達します。
画像: © TheVisualMD/Science Source.

脳の発達はブラックボックス

人間の脳の発達は受胎直後から始まり、成人期初期まで続きます。胎児の脳は、妊娠 3 週目に発達し始めます。神経前駆細胞は分裂を開始し、神経系の基礎を形成する 2 つの細胞タイプであるニューロンとグリアに分化します。6

9週目までに、脳は小さく滑らかな構造になります。妊娠の過程で、脳の構造は成長するにつれて変化し、脳の領域を区別する特徴的な襞を形成し始めます。脳の解剖学的構造の変化は、細胞レベルでの劇的な変化を反映しています。脳のさまざまな領域にあるニューロンが、神経細胞間の通信を可能にする化学シグナル伝達分子の生成を開始します。脳の情報スーパーハイウェイ（高速道路）となる神経線維経路が形成されつつあります。大脳新皮質（視覚、聴覚、空間的推論、意識的思考、言語を調整する脳の一部）を構成する細胞は、コミュニケーションを開始します。6

機能する脳の基盤は出生前に組み立てられますが、脳機能自体は主に感覚入力によって発達が促進され、出生後も発達し続けます。シナプス（神経接続）の数は、生後数年で爆発的に増加します。この現象は、シナプスの「ビッグバン」と呼ばれることもあります。72 歳を過ぎると、シナプスの数が減少します。「シナプス刈り込み」として知られるプロセスでは、脳はコネクトームを編成してより効率的に働き、非効率的な接続を削除していきパフォーマンスを最大化します.

多くの動物および疫学研究は、母親のストレスや有毒物質などの有害な環境刺激への出生前の暴露が、胎児の脳の発達軌道を変える可能性があることを示唆しています。しかし、最近まで、出生前の神経発達はブラックボックスの状態でした。

「胎児期の脳の発達を測定するツールを持っていないため、胎児期に何が起こるかについてはあまりわかっていません」とマウントサイナイのアイカーン医科大学の環境疫学者で小児科医のロバート・ライト（写真左）は言います。ニューヨークで。「子どもが経験する音、光、温度、動きの直接的な経験とは異なり、感覚入力は主に生化学的であり、母から子へと受け継がれるため、『出生後の』発達とは異なる可能性さえあります。」

発達中の脳は、これらのような環境的および内因性の刺激に依存して、どの接続を切断する必要があり、どの接続を切断すべきでないかを判断するのに役立ちます。 「ニューロンが適切な信号の後に発火（信号伝達のこと）すると、そのシナプス接続が固まります」とライトは説明します。「ニューロンのシナプス接続がめったに興奮伝達（発火）されない場合、それは退行して除去されます。」

有毒物質にさらされると、重要な接続と重要でない接続を区別する脳の能力が妨げられ、コネクトームの発達が変化する可能性があります。たとえば、鉛は、適切な信号がなくてもニューロンを自発的に発火させる可能性があると、ライトは言います。「神経活動を不適切に誘導することにより、『鉛』 は、コネクトームの形成の根底にあるシナプス形成とシナプス剪定の正常な軌道を変更させる可能性があります。」と彼は説明します。最終的に、この種の外因性の因子の干渉は、不適応な脳信号伝達ネットワークの発達につながる可能性があります。

コネクトームは、生涯を通じて内的および外的刺激によって形作られます。胎児と幼児では、特定の化学物質への曝露と状況要因 (母親のストレスや社会経済的地位の低さなど) が神経発達障害の危険因子です。ただし、親の関与などのプラスの影響は、回復力を構築し、マイナスの影響を軽減するのに役立つ場合があります。

画像: © Daniel Atkin/Alamy Stock Photo.

子宮内の脳を研究するためのツールの開発

科学者が胎児の脳の発達について知っていることのほとんどは、動物の脳を観察したり、人間の死後サンプルを分析したりすることから得られます。5　これらの研究は、脳構造の発達に関する洞察を提供しましたが、機能システムがどのように組織化されるかについての手がかりはほとんど提供されていませんでした。

ヒト胎児の脳機能に関する最も初期の研究は、1950 年代にさかのぼります。研究者が分娩中の妊婦の腹部と子宮頸部の壁に電極を配置したところ、胎児の脳活動を知らせる電気インパルスを検出できました。5　研究者は、電気的活動の特定のパターンが神経学的異常に関連していることに気付き始めました。9

1990 年代、科学者は fMRI を使って実験を開始し、脳内のさまざまな領域の接続をマッピングしました。5　 fMRI は、血流の変化に伴う脳活動の変化を検出します。fMRI の検査において、被験者は通常、マシンが患者の脳をスキャンしている間に、顔の写真を見せられたり、指でたたくなどのタスクを実行され。研究者はタスク中に光る脳の領域を探すのです。

その時点までに、神経科学者は、刺激やタスクで調査できるよりもはるかに多くの変化が機能的に起こっていることを知っていましたが、これらの機能をより詳しく調べる方法は不明でした。 その後、1995 年に、当時大学院生だった Bharat Biswal （写真左）が偶然の観察を行いました。脳は脳の仕事をしていないときでも、常に信号を生成していました。10　 fMRI を操作してこれらの安静状態の信号を測定することで、科学者は初めて、被験者が指を軽くたたく必要なく、脳の活動を調べることができるようになりました。

静止状態の fMRI は、さまざまな脳領域を接続する高速道路と州間高速道路のより微妙な外観を提供しました。これらの接続は、脳のさまざまな領域が互いに通信する方法の基礎を形成します。以前は研究者は特定の脳領域内の機能の研究に限定されていましたが、今では脳機能について全体像のネットワーク レベルの質問を開始できるようになったのです。7

脳のネットワークがいつどのように形成されるかについての答えを求めて、研究者は早産児に目を向けました。11　世界中の赤ちゃんのほぼ 10% が早産で生まれています。つまり、妊娠 37 週が終わる前に生まれています。12　正期産児と比較して、これらの子供は自閉症スペクトラム障害、注意欠陥/多動性障害、情緒障害、および神経学的異常を発症する可能性が高くなります。13　また、早産児は認知障害や学校での問題を抱える可能性が高くなります。13　増え続ける研究は、これらの認知障害が出生前または出生直後の脳の配線方法の混乱によって引き起こされる可能性があることを示唆しています. 5

ミズーリ州セントルイスにあるワシントン大学の小児神経科医である Christopher Smyser は、早産児の脳の fMRI 画像を使用して、コネクトームの出生前の発達を研究しました。2010 年に彼は、早ければ 26 週で生まれた赤ちゃんが、大人に見られる機能的な脳ネットワークの多くの未熟な形を持っていることを示しました。14

Smyser らによるこれらの最初の研究は、未熟な状態ではあるが、脳のコミュニケーション チャネルが正期産前に存在していたことを示した。早産児は、通常は子宮内で発生する神経パターンの発達を研究する機会を研究者に提供しました。しかし、研究者たちは、これらの乳児に見られるパターンが脳のコミュニケーションネットワークの正常な発達を反映しているかどうかを知るのが難しいことに気付きました. 健康な満期妊娠中の機能的結合はどのように見えましたか?

胎児の脳のイメージング

タスクベースの fMRI は、若すぎて指示に従えない子供たちを研究するには、常に貧弱な選択肢でした。子宮内では、それはさらに実現不可能でした。オーストリアのグラーツ大学の神経画像学教授である Veronika Schöpf（写真左）は、次のように述べています。

2010 年、Schöpf は静止状態の fMRI を使用して胎児の脳を研究し始めました。彼女は最終的に、母親の胎内にいる 100 人以上の胎児の脳をスキャンしました。15　これは難しい作業でした。胎児の動きが大きすぎると、写真がぼやけてしまう可能性があります。最終的に、Schöpf は、妊娠 20 週から 36 週にわたる 16 人の健康な胎児の機能画像を収集しました。彼女の研究は、静止状態のネットワークが胎児に存在し、検出できることを示した最初の研究でした。

この研究の時点では、脳の機能的ネットワークが出現した年代はまだわかっていませんでした。しかし、2014 年の 32 人の健康な胎児の追跡調査で、Schöpf らは異なる脳領域間の短距離および長距離接続が形成され始めるにつれて、妊娠の後半にコネクトームがどのように発達するかを示しました。16　彼らは、これらのネットワーク接続の開発が約 27 ～ 30 週間でピークに達することを発見しました。

2012 年、Veronika Schöpf ら。妊娠20週から36週までの胎児の脳の機能画像を撮影しました（上の図の数字は妊娠週を示します）。チームは、静止状態のネットワークが子宮内で検出できることを初めて示しました。このイメージングは​​、タスクベースの fMRI の使用に比べて大きな進歩でした。Schöpf が述べたように、「胎児がタスクを実行しているか、休息しているかにかかわらず、胎児が何をしているのかを知ることはできなかったからです。」
上の画像はSchöpf et al. (2012).5より

同じ頃、ニューヨーク大学医学部の小児神経科学者であるモリア・トマソンは、胎児の脳ネットワークの加齢に伴う変化を示す最初の研究を発表しました。妊娠中のデトロイトの女性のコホートで、彼女は 25 人の健康な胎児の間で、妊娠第 2 期と第 3 期の機能的結合に違いがあることを発見しました。彼女はまた、脳の 2 つの半球のミラー領域間で同期した活動の証拠も発見しました。この研究は、この調整された活動のパターンが妊娠の週を追うごとに強くなることを示しました.

Schöpf と Thomason の初期の研究は、胎児の脳の機能発達のタイミングに関する最初の証拠を提供しました。彼らはまた、安静状態のfMRIが、胎児の神経発達の重要な時期を特定し、よりよく理解するのに役立つツールである可能性があることを示しました. この基礎が築かれたことで、研究者は現在、神経疾患の起源を解明することを目指しています.

出生前後の環境を解きほぐす

出生後に行われた早産児の研究では、研究者は、発達異常が早産自体（例えば、酸素欠乏の結果として）とその後の医療介入のストレスから生じるのか、またはそれらの異常が子宮で始まった病気のプロセス。このパズルのピースがなければ、早産が発達障害の症状なのか原因なのかを立証することは不可能です。

同じことは、幼少期の環境曝露に関するほとんどの研究についても言えます。「出生後の環境から出生前の環境を解きほぐすことができなければ、病気の原因を突き止めることはできません」とトマソンは言います。

鉛暴露はその一例です。鉛への胎児の暴露は、小児期の認知障害と関連しています。しかし、妊娠中に母親の環境に鉛が存在した場合、子供の環境にも鉛が存在する可能性があります (母親と子供が妊娠中に住んでいた家に一緒に住んでいる場合)。したがって、有害な認知転帰が、胎児期または子供が1歳または2歳のときに起こった何かの結果であるかどうかを判断することは困難です. 「効果がいつ始まったかを確立することは、重要なウィンドウが胎児期か後年かを理解する手がかりになるかもしれません」とライトは言います.

早産の場合、研究者は出生前に早産児の脳を分析するのが理想的ですが、どの赤ちゃんが早く生まれるかを特定することはしばしば困難です。しかし、トマソンは、早産したデトロイトの妊娠中の女性のコホートのサブセットを研究することで、まさにそれを行うことができました. 2017年、トマソンは、早産で生まれた乳児は出生前に異なる配線である可能性があるという最初の直接的な証拠を提示しました。18  妊娠中に生成された fMRI 画像は、早産児と満期産児の脳の違いを示唆しました。脳の左側の領域は、後に言語処理領域を形成し、早産で生まれる胎児、満期まで育って生まれた胎児と比較の他の脳領域との接続が弱かったのです。

重要なことに、その結​​果は小さく、早産は 14 件、正期産は 18 件であり、調査結果の医学的関連性はまだ明確ではありません。トマソン氏によると、子宮内で検出された違いがその後の認知障害を予測するかどうかを判断するには、長期的な研究が必要だということです。

トマソンのデトロイト コホートの最年長の子供たちは、現在、就学年齢に達しています。彼女は、初期の脳活動のパターンを、発話、運動能力、認知などの子供時代の行動結果に結びつけることに取り組んでいます。胎児の脳における機能的結合の地図が、その後の人生における健康への転帰を予測することが判明した場合、その発見は、神経発達の問題の原因を理解することに私たちを近づけるでしょう。

しかし、トマソンにとって、彼女の研究は、病気の発生を理解することであると同時に、子供の発達の軌跡を変える可能性のある環境で変化可能な条件を見つけることでもあります。 家庭訪問中に、彼女は各子供の環境に関する情報を収集しました。「胎児の脳活動は特定の転帰を予測するかもしれませんが、出生前のリスク要因を緩和または悪化させる他の環境要因は何ですか?」彼女は尋ねます。

環境衛生との関連

他の研究者は、環境リスク要因に対処することが効果的な神経行動介入を開発するための鍵になる可能性があることに同意しています. 早産児の場合​​、介入には病院環境の変更が含まれる可能性があると、ニューヨークのマウント サイナイ病院の新生児専門医であるAnnemarie Stroustrup氏は述べています。

「新生児集中治療室 [NICU] は、環境と健康の安全のために設計されていません」と Stroustrup 医師は言います。早産児は、NICU で、明るい光や大きな音から、ストレスの多い介入や潜在的に有毒な化学物質まで、なじみのない多くのストレッサーに直面しています。たとえば、プラスチック製の医療機器には、フタル酸エステルやフェノールなどのホルモンをかく乱する化学物質が含まれている可能性があり、静脈栄養液には、アルミニウムなどの高レベルの神経毒性金属が含まれている可能性があります。このような暴露は、年長の患者にとっては大部分または完全に許容できるかもしれませんが、それらの毒性は早産児で増幅されます。20

発育異常の中には、子宮で始まった病気のプロセスに起因するものもありますが、未熟児で生まれたという行為そのものや、その後の医療介入のストレスから生じるものもあります. アンネマリー・ストロストラップ 他 NICU 環境が後者のカテゴリに寄与しているかどうかを調査しています。もしそうなら、それはプラスに変化するか、少なくとも改善される可能性のあるマイナスの影響の 1 つです。画像: © Nenov/Getty Images.

Stroustrup は、NICU 曝露の発達への影響を調べるように設計された研究を主導しています。11　彼女は、NICU ケア下の未熟児の神経発達を評価するためにニューロイメージングの使用を組み込み、その後、初期の脳の接続性を曝露の測定値および小児期の行動結果と比較することを計画しています。「一部の罹患率が NICU の環境暴露に関連していることが判明した場合、その情報を使用して NICU 環境を改善できる可能性があります」と彼女は言います。

脳は可塑性があり、特に子供の頃はそうです。つまり、環境に応じて、正と負の両方の影響を含む神経接続を組織化できるということです。有毒物質への暴露はマイナスの影響を与える可能性がありますが、他のプラスの影響は回復力を構築し、マイナスの影響を緩和するのに役立つ可能性があるとライトは言います.

「特定の化学物質にさらされると、脳が損傷を受ける運命にあるというのは誤解です」と彼は言います。「不利な結果は決して運命ではありません。ポジティブな影響は脳を改造することができます。」

この原稿を書いたLindsey Konkel 氏は科学、健康、環境について報道するニュージャージーを拠点とするジャーナリストです。本日本語資料は親の会など医療の専門家でない人が見てわかりやすいように監訳した資料です。本資料中に添付されている研究者の写真はそれぞれの研究に敬意を表し、監訳者が加えたものです。引用文献や論文引用する場合には以下の原著データーをご利用ください。（監訳者：百溪英一、DSIJ PRESS事務局長、東都大学客員教授、順天堂大学医学部神経学講座非常勤講師）

Published:20 November 2018CID: 112001https://doi.org/10.1289/EHP2268
Vol. 126, No. 11
The Brain before Birth: Using fMRI to Explore the Secrets of Fetal Neurodevelopment
Lindsey Konkel